FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE

INTRODUZIONE

La terapia del tumore del rene metastatico (mRCC) si divide in due categorie principali:

1) terapie a bersaglio molecolare (Target Therapy, TT);

2) immunoterapia

Entrambe le categorie farmacologiche sono disponibili sia singolarmente che in associazione, sia nell’ambito della normale pratica clinica, sia all’interno di protocolli sperimentali.

Appare ragionevole pensare ed è in parte già stato dimostrato che una combinazione di queste due diverse forme di terapia oncologica possa indurre un ulteriore miglioramento dei risultati ottenuti finora, determinando un ulteriore miglioramento della sopravvivenza complessiva e della qualità della vita.

CARATTERISTICHE PECULIARI DEL TUMORE RENALE

Appare utile, prima di delineare nel dettaglio le opzioni terapeutiche disponibili, delineare alcune caratteristiche peculiari del tumore renale. Si sottolinea che:

– la chemioterapia tradizionale e l’ormonoterapia sono inefficaci nel trattamento del tumore renale metastatico;

– la radioterapia, mediante l’utilizzo di metodiche moderne, si è rilevata efficace nel trattamento di specifici siti di metastasi (es. osso, encefalo), per quanto prevalentemente a finalità palliativa (per anni, infatti, il tumore del rene è stato considerato radioresistente);

– le metastasi ossee beneficiano, oltre che della radioterapia, anche di farmaci specifici per l’osso (acido zoledronico e denosumab).

FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE: DEFINIZIONE

I farmaci a bersaglio molecolare rappresentano una categoria farmacologica diretta contro specifici bersagli delle cellule tumorali (pathway biochimici e proteine mutanti), al fine di inibire processi biologici caratteristici e fondamentali per la sopravvivenza tumorale, quali:

– crescita cellulare;

– resistenza all’apoptosi (morte cellulare);

– metastatizzazione a distanza;

– neoangiogenesi: rappresenta, tra tutte, la caratteristica principale del tumore renale.

TUMORE RENALE E ANGIOGENESI

Per angiogenesi si intende lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni a partire da vasi già esistenti. La capacità di indurre l’angiogenesi è considerata uno dei “segni distintivi” dello sviluppo delle neoplasie maligne: per una massa tumorale, costituita da cellule in proliferazione anomala ed accelerata, sarebbe molto difficile continuare a crescere in assenza di nuovi vasi sanguigni, fondamentali per l’apporto di ossigeno e nutrienti. La loro assenza determinerebbe, infatti, la morte cellulare e quindi l’impossibilità alla crescita.

Tale attività angiogenica è accentuata nel carcinoma renale, configurandolo come il prototipo delle neoplasie responsive ai farmaci a bersaglio molecolare aventi attività diretta contro l’angiogenesi (cioè, ad attività antiangiogenica). Infatti, nel carcinoma renale, l’inattivazione di un gene specifico (ovvero il gene oncosoppressore di Von Hippel-Lindau, VHL), rappresenta il principale meccanismo promotore di una serie di eventi a cascata, che, in ultima analisi, contribuiscono ad innescare un’esasperata neoangiogenesi, mediante l’iperproduzione di una serie di fattori di crescita, tra i quali il più importante è il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF). Il VEGF ha effetto principalmente sulle cellule endoteliali vascolari (ovvero, le cellule che costituiscono la superficie interna dei vasi sanguigni), inducendo la loro proliferazione, sopravvivenza e migrazione. Questo determina, quindi, la costituzione di una nuova serie di vasi sanguigni, fondamentali per garantire al tumore:

– crescita e sopravvivenza, mediante l’assorbimento di nutrienti ed ossigeno;

– possibilità di metastatizzazione a distanza. Per metastatizzazione si intende l’ingresso di cellule tumorali, “distaccate” dal tessuto tumorale primitivo, nella circolazione generale, che attraverso il flusso sanguigno, potranno raggiungere altri organi, determinando la crescita di una metastasi (in termini semplici, un’ “isola” di tessuto tumorale), al di fuori dell’organo di origine del tumore.

 

immunoterapia

Immunoterapia

IMMUNOTERAPIA COS’E ?

INTRODUZIONE

La terapia del tumore del rene metastatico (mRCC) si divide in due categorie principali:

1) terapie a bersaglio molecolare (Target Therapy, TT);

2) Immunoterapia

Entrambe le categorie farmacologiche sono disponibili sia singolarmente che in associazione, sia nell’ambito della normale pratica clinica, sia all’interno di protocolli sperimentali.

Appare ragionevole pensare ed è in parte già stato dimostrato che una combinazione di queste due diverse forme di terapia oncologica possa indurre un ulteriore miglioramento dei risultati ottenuti finora, determinando un ulteriore miglioramento della sopravvivenza complessiva e della qualità della vita.

CARATTERISTICHE PECULIARI DEL TUMORE RENALE

Appare utile, prima di delineare nel dettaglio le opzioni terapeutiche disponibili, delineare alcune caratteristiche peculiari del tumore renale. Si sottolinea che:

– la chemioterapia tradizionale e l’ormonoterapia sono inefficaci nel trattamento del tumore renale metastatico;

– la radioterapia, mediante l’utilizzo di metodiche moderne, si è rilevata efficace nel trattamento di specifici siti di metastasi (es. osso, encefalo), per quanto prevalentemente a finalità palliativa (per anni, infatti, il tumore del rene è stato considerato radioresistente);

– le metastasi ossee beneficiano, oltre che della radioterapia, anche di farmaci specifici per l’osso (acido zoledronico e denosumab).

IL SISTEMA IMMUNITARIO: I PUNTI CHIAVE

Al fine di comprendere il razionale su cui si basa l’immunoterapia, appare utile richiamare in maniera estremamente sintetica la struttura e funzione del sistema immunitario.

Il sistema immunitario è costituito da un insieme di diversi tipi cellulari che svolgono tre funzioni:

– proteggere l’organismo dagli agenti patogeni (ad esempio virus, batteri, funghi) che causano malattie;

– rimuovere le cellule ed i tessuti danneggiati o morti;

– riconoscere e distruggere le cellule andate incontro ad anomalie (cellule tumorali).

TUMORE RENALE ED IMMUNOGENICITA’

Il tumore renale è una neoplasia potenzialmente immunogena, caratterizzata da un importante infiltrato di cellule immunitarie disfunzionali, cioè incapaci di riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Le cellule tumorali sono in grado di innescare una serie di meccanismi che determinano l’evasione dal controllo del sistema immunitario e quindi, in ultima analisi, l’incapacità del sistema immunitario di riconoscere e combattere il tumore.

Questo processo viene definito “immuno-editing”.

Il sistema immunitario svolge correttamente la sua funzione se le cellule di cui è costituito “dialogano” efficacemente tra loro. Questo avviene attraverso molecole di membrana, che prendono il nome di “checkpoint immunitari”, ovvero dei regolatori di processi chiave del sistema immunitario. Queste molecole rappresentano i modulatori delle vie di segnalazione responsabili della tolleranza immunologica, ovvero del meccanismo che previene la distruzione di cellule da parte del sistema immunitario.

IMMUNOTERAPIA: DEFINIZIONE E RAZIONALE

Per immunoterapia si intende un trattamento che stimola il sistema immunitario a riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Quindi, a differenzadelle tradizionali terapie anti-tumorali, che agiscono direttamente sul tumore, l’immunoterapia ha come bersaglio il sistema immunitario.

L’avanzamento delle conoscenze in immunologia ha portato all’identificazione dei “checkpoint immunitari”, regolatori chiave del sistema immunitario che, quando stimolati, possono smorzare la risposta immunitaria. Tale meccanismo è utilizzato da diversi tumori, come il tumore renale, per sfuggire al riconoscimento del sistema immunitario. Partendo dal razionale che il loro blocco stimola l’immunità anti-tumorale, l’utilizzo di specifici farmaci inibitori diretti contro di essi (gli inibitori dei checkpoint immunitari, Immune Checkpoint Inhibitors), è in grado di:

– ripristinare la risposta immunitaria;

– favorire il riconoscimento;

-determinarequindi, indirettamente, la regressione del tumore.

Esempi di inibitori dei checkpoint immunitari sono quelli che bloccano CTLA-4PD-1 e PD-L1, la cui trattazione avverrà dettagliatamente nei paragrafi successivi.

SCELTA DEL TRATTAMENTO, DURATA ED EFFETTI COLLATERALI

La scelta del trattamento deve tener conto di:

– istologia della neoplasia (istotipo a cellule chiare vs. non a cellule chiare);

– stratificazione a seconda delle caratteristiche prognostiche (due sistemi: sistema di Motzer o di Heng).

Il trattamento deve essere proseguito finché si osserva progressione di malattia, beneficio clinico, o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile che non è possibile gestire con la somministrazione di farmaci concomitanti o con aggiustamenti della dose.

Tali farmaci possono determinare la comparsa di effetti collaterali, variabili da paziente a paziente, in ampia parte non sovrapponibili a quelli dei farmaci a bersaglio molecolare, che possono necessitare di trattamento medico, secondo diversi gradi di gravità, che devono essere tempestivamente segnalati e trattati dall’oncologo di riferimento. E’ altresì opportuno ricordare che non tutti i pazienti sperimenteranno tutti gli effetti collaterali descritti nel profilo farmacologico.

 

Medicina di precisione

L’evoluzione della terapia antitumorale nel corso degli anni

Nel corso degli ultimi anni si è assistito ad un sensibile miglioramento delle terapie di moltissimi tumori maligni che, allorché metastatici, pur rimanendo sostanzialmente inguaribili, sono diventati sempre più curabili, garantendo ad un numero sempre maggiore di pazienti sopravvivenze più lunghe ed una migliore qualità di vita.

Rispetto alla chemioterapia tradizionale, trattamento non specifico per le cellule tumorali e per questo molto tossico, le terapie a bersaglio molecolare hanno rappresentato un primo, enorme, passo avanti nella lotta contro i tumori; essendo dirette contro specifici meccanismi responsabili della crescita e della diffusione tumorale, si sono rivelate trattamenti molto attivi e meno tossici rispetto alla chemioterapia.

Un ulteriore miglioramento si è poi osservato con lo sviluppo dell’immunoterapia, una forma di trattamento dei tumori che sfrutta il nostro sistema immunitario, fisiologicamente deputato a riconoscere ed eliminare tutto ciò che è potenzialmente nocivo per il nostro organismo; gli immunoterapici di nuova generazione sono in grado di riattivare l’azione del sistema immunitario, permettendogli di riconoscere la presenza delle cellule tumorali che, attraverso diversi meccanismi, ora ben caratterizzati, si erano rese irriconoscibili ad esso. Tale strategia ha consentito di migliorare la prognosi di tantissimi pazienti affetti da svariati tumori, con un profilo di tollerabilità che, nella media, è particolarmente favorevole.

Nonostante evidenti miglioramenti, purtroppo, alcuni pazienti non ottengono alcun beneficio da questi trattamenti innovativi, essendo ad essi primariamente resistenti; inoltre, la maggior parte di essi è destinata a sviluppare, anche dopo anni di controllo della crescita tumorale, una resistenza secondaria, tale da rendere ad un certo punto inefficaci le terapie utilizzate fino ad allora.

E’ pertanto evidente come ci si debba porre l’obiettivo di compiere ulteriori passi in avanti, alla ricerca di cure migliori, con l’obiettivo di arrivare a guarire almeno una quota di pazienti oggi ancora purtroppo inguaribili.

La sfida della Medicina di precisione e della caratterizzazione genica dei tumori

Nel corso degli ultimi anni si è assistito ad un sensibile miglioramento delle terapie di moltissimi tumori maligni che, allorché metastatici, pur rimanendo sostanzialmente inguaribili, sono diventati sempre più curabili, garantendo ad un numero sempre maggiore di pazienti sopravvivenze più lunghe ed una migliore qualità di vita.

Rispetto alla chemioterapia tradizionale, trattamento non specifico per le cellule tumorali e per questo molto tossico, le terapie a bersaglio molecolare hanno rappresentato un primo, enorme, passo avanti nella lotta contro i tumori; essendo dirette contro specifici meccanismi responsabili della crescita e della diffusione tumorale, si sono rivelate trattamenti molto attivi e meno tossici rispetto alla chemioterapia.

Un ulteriore miglioramento si è poi osservato con lo sviluppo dell’immunoterapia, una forma di trattamento dei tumori che sfrutta il nostro sistema immunitario, fisiologicamente deputato a riconoscere ed eliminare tutto ciò che è potenzialmente nocivo per il nostro organismo; gli immunoterapici di nuova generazione sono in grado di riattivare l’azione del sistema immunitario, permettendogli di riconoscere la presenza delle cellule tumorali che, attraverso diversi meccanismi, ora ben caratterizzati, si erano rese irriconoscibili ad esso. Tale strategia ha consentito di migliorare la prognosi di tantissimi pazienti affetti da svariati tumori, con un profilo di tollerabilità che, nella media, è particolarmente favorevole.

Nonostante evidenti miglioramenti, purtroppo, alcuni pazienti non ottengono alcun beneficio da questi trattamenti innovativi, essendo ad essi primariamente resistenti; inoltre, la maggior parte di essi è destinata a sviluppare, anche dopo anni di controllo della crescita tumorale, una resistenza secondaria, tale da rendere ad un certo punto inefficaci le terapie utilizzate fino ad allora.

E’ pertanto evidente come ci si debba porre l’obiettivo di compiere ulteriori passi in avanti, alla ricerca di cure migliori, con l’obiettivo di arrivare a guarire almeno una quota di pazienti oggi ancora purtroppo inguaribili.

grafico

Ostacoli all’applicazione di un approccio di Oncologia di precisione nella pratica quotidiana

Se la tecnologia attuale consente di eseguire con facilità tale profilazione genica, anche su sangue periferico, e non necessariamente sul tessuto tumorale (rendendo tutto il processo molto più semplice e veloce), il grosso problema attuale è rappresentato dal fatto che tale tecnologia è ancora relativamente costosa e, soprattutto, non è attualmente rimborsabile dal Sistema Sanitario Nazionale.

Ciò fa si che a beneficiare di un tale approccio siano solo i pazienti più abbienti, che possono permettersi di pagare il costo (quantificabile in 2500-3000 Euro per singolo test) della profilazione genica.

Un altro limite dell’attuale situazione è che quando centri di ricerca Accademici propongono alle Aziende Farmaceutiche produttrici di farmaci Oncologici studi clinici basati sul principio della Medicina di precisione, al fine di validare in maniera formalmente corretta ed ineccepibile questo tipo di approccio alla terapia Oncologica, ci si scontra spesso con una certa qual reticenza delle Aziende Farmaceutiche stesse nel supportare tali studi, dato il rischio di segmentare eccessivamente il mercato, con inevitabili ridotti introiti da parte loro; il tutto senza contare il sostanziale disinteresse delle autorità regolatorie, troppo preoccupate della sostenibilità economica di questi approcci terapeutici innovativi.

Inoltre, troppo spesso non vi è alcun interesse, da parte delle Aziende Farmaceutiche nel testare i propri farmaci, all’interno di un approccio di Medicina di precisione in neoplasie rare, per le quali non sia previsto un mercato significativo.

Questo problema non esiste invece negli Stati Uniti, dove il Governo Federale, attraverso il National Cancer Institute, ha sufficiente potere contrattuale da imporre le proprie condizioni (e quindi anche gli studi ideati dai propri Ricercatori) alle suddette Aziende Farmaceutiche, realtà purtroppo ancora fantascientifica nel nostro Paese.

Obiettivi

Date le premesse di cui sopra, il nostro obiettivo è quello di garantire l’accesso ai test di profilazione genica a pazienti non in grado di pagarseli, nonché di sostenere e disegnare studi clinici, basati sulla necessità di rispondere a quesiti clinicamente e scientificamente rilevanti, e non a logiche di mercato, utilizzando la profilazione genica e quindi un approccio di Medicina di precisione.

I fondi raccolti pertanto permetteranno:

  • di comprare pacchetti di profilazioni genica dal principale provider mondiale di questo servizio, Foundation Medicine, da offrire a singoli pazienti non in grado di farlo di tasca propria;
  • di sostenere e disegnare studi clinici innovativi, basati sui concetti di Medicina di precisione sopra citati, pagando tutte quelle attività che, normalmente sono a carico delle Aziende Farmaceutiche, quali la profilazione genica appunto, e l’eventuale acquisto dei farmaci conseguentemente indicati per quel/quei paziente/pazienti.

 

Un’attività di questo genere consentirà di offrire ad un numero significativo e crescente di pazienti opzioni terapeutiche innovative, basate sui principi della profilazione genica e della Medicina di precisione, laddove l’assenza di rimborsabilità dei test genomici e di molti farmaci e, in ultima analisi, il disinteresse delle Autorità, da una parte, e delle Aziende Farmaceutiche, dall’altra, lascerebbe spazio solo a trattamenti datati e, soprattutto, non ottimali in termini di efficacia e tollerabilità.

Scritto dal Prof. Camillo Porta