FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE

INTRODUZIONE

La terapia del tumore del rene metastatico (mRCC) si divide in due categorie principali:

1) terapie a bersaglio molecolare (Target Therapy, TT);

2) immunoterapia

Entrambe le categorie farmacologiche sono disponibili sia singolarmente che in associazione, sia nell’ambito della normale pratica clinica, sia all’interno di protocolli sperimentali.

Appare ragionevole pensare ed è in parte già stato dimostrato che una combinazione di queste due diverse forme di terapia oncologica possa indurre un ulteriore miglioramento dei risultati ottenuti finora, determinando un ulteriore miglioramento della sopravvivenza complessiva e della qualità della vita.

CARATTERISTICHE PECULIARI DEL TUMORE RENALE

Appare utile, prima di delineare nel dettaglio le opzioni terapeutiche disponibili, delineare alcune caratteristiche peculiari del tumore renale. Si sottolinea che:

– la chemioterapia tradizionale e l’ormonoterapia sono inefficaci nel trattamento del tumore renale metastatico;

– la radioterapia, mediante l’utilizzo di metodiche moderne, si è rilevata efficace nel trattamento di specifici siti di metastasi (es. osso, encefalo), per quanto prevalentemente a finalità palliativa (per anni, infatti, il tumore del rene è stato considerato radioresistente);

– le metastasi ossee beneficiano, oltre che della radioterapia, anche di farmaci specifici per l’osso (acido zoledronico e denosumab).

FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE: DEFINIZIONE

I farmaci a bersaglio molecolare rappresentano una categoria farmacologica diretta contro specifici bersagli delle cellule tumorali (pathway biochimici e proteine mutanti), al fine di inibire processi biologici caratteristici e fondamentali per la sopravvivenza tumorale, quali:

– crescita cellulare;

– resistenza all’apoptosi (morte cellulare);

– metastatizzazione a distanza;

– neoangiogenesi: rappresenta, tra tutte, la caratteristica principale del tumore renale.

TUMORE RENALE E ANGIOGENESI

Per angiogenesi si intende lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni a partire da vasi già esistenti. La capacità di indurre l’angiogenesi è considerata uno dei “segni distintivi” dello sviluppo delle neoplasie maligne: per una massa tumorale, costituita da cellule in proliferazione anomala ed accelerata, sarebbe molto difficile continuare a crescere in assenza di nuovi vasi sanguigni, fondamentali per l’apporto di ossigeno e nutrienti. La loro assenza determinerebbe, infatti, la morte cellulare e quindi l’impossibilità alla crescita.

Tale attività angiogenica è accentuata nel carcinoma renale, configurandolo come il prototipo delle neoplasie responsive ai farmaci a bersaglio molecolare aventi attività diretta contro l’angiogenesi (cioè, ad attività antiangiogenica). Infatti, nel carcinoma renale, l’inattivazione di un gene specifico (ovvero il gene oncosoppressore di Von Hippel-Lindau, VHL), rappresenta il principale meccanismo promotore di una serie di eventi a cascata, che, in ultima analisi, contribuiscono ad innescare un’esasperata neoangiogenesi, mediante l’iperproduzione di una serie di fattori di crescita, tra i quali il più importante è il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF). Il VEGF ha effetto principalmente sulle cellule endoteliali vascolari (ovvero, le cellule che costituiscono la superficie interna dei vasi sanguigni), inducendo la loro proliferazione, sopravvivenza e migrazione. Questo determina, quindi, la costituzione di una nuova serie di vasi sanguigni, fondamentali per garantire al tumore:

– crescita e sopravvivenza, mediante l’assorbimento di nutrienti ed ossigeno;

– possibilità di metastatizzazione a distanza. Per metastatizzazione si intende l’ingresso di cellule tumorali, “distaccate” dal tessuto tumorale primitivo, nella circolazione generale, che attraverso il flusso sanguigno, potranno raggiungere altri organi, determinando la crescita di una metastasi (in termini semplici, un’ “isola” di tessuto tumorale), al di fuori dell’organo di origine del tumore.

 

immunoterapia

Immunoterapia

IMMUNOTERAPIA COS’E ?

INTRODUZIONE

La terapia del tumore del rene metastatico (mRCC) si divide in due categorie principali:

1) terapie a bersaglio molecolare (Target Therapy, TT);

2) Immunoterapia

Entrambe le categorie farmacologiche sono disponibili sia singolarmente che in associazione, sia nell’ambito della normale pratica clinica, sia all’interno di protocolli sperimentali.

Appare ragionevole pensare ed è in parte già stato dimostrato che una combinazione di queste due diverse forme di terapia oncologica possa indurre un ulteriore miglioramento dei risultati ottenuti finora, determinando un ulteriore miglioramento della sopravvivenza complessiva e della qualità della vita.

CARATTERISTICHE PECULIARI DEL TUMORE RENALE

Appare utile, prima di delineare nel dettaglio le opzioni terapeutiche disponibili, delineare alcune caratteristiche peculiari del tumore renale. Si sottolinea che:

– la chemioterapia tradizionale e l’ormonoterapia sono inefficaci nel trattamento del tumore renale metastatico;

– la radioterapia, mediante l’utilizzo di metodiche moderne, si è rilevata efficace nel trattamento di specifici siti di metastasi (es. osso, encefalo), per quanto prevalentemente a finalità palliativa (per anni, infatti, il tumore del rene è stato considerato radioresistente);

– le metastasi ossee beneficiano, oltre che della radioterapia, anche di farmaci specifici per l’osso (acido zoledronico e denosumab).

IL SISTEMA IMMUNITARIO: I PUNTI CHIAVE

Al fine di comprendere il razionale su cui si basa l’immunoterapia, appare utile richiamare in maniera estremamente sintetica la struttura e funzione del sistema immunitario.

Il sistema immunitario è costituito da un insieme di diversi tipi cellulari che svolgono tre funzioni:

– proteggere l’organismo dagli agenti patogeni (ad esempio virus, batteri, funghi) che causano malattie;

– rimuovere le cellule ed i tessuti danneggiati o morti;

– riconoscere e distruggere le cellule andate incontro ad anomalie (cellule tumorali).

TUMORE RENALE ED IMMUNOGENICITA’

Il tumore renale è una neoplasia potenzialmente immunogena, caratterizzata da un importante infiltrato di cellule immunitarie disfunzionali, cioè incapaci di riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Le cellule tumorali sono in grado di innescare una serie di meccanismi che determinano l’evasione dal controllo del sistema immunitario e quindi, in ultima analisi, l’incapacità del sistema immunitario di riconoscere e combattere il tumore.

Questo processo viene definito “immuno-editing”.

Il sistema immunitario svolge correttamente la sua funzione se le cellule di cui è costituito “dialogano” efficacemente tra loro. Questo avviene attraverso molecole di membrana, che prendono il nome di “checkpoint immunitari”, ovvero dei regolatori di processi chiave del sistema immunitario. Queste molecole rappresentano i modulatori delle vie di segnalazione responsabili della tolleranza immunologica, ovvero del meccanismo che previene la distruzione di cellule da parte del sistema immunitario.

IMMUNOTERAPIA: DEFINIZIONE E RAZIONALE

Per immunoterapia si intende un trattamento che stimola il sistema immunitario a riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Quindi, a differenzadelle tradizionali terapie anti-tumorali, che agiscono direttamente sul tumore, l’immunoterapia ha come bersaglio il sistema immunitario.

L’avanzamento delle conoscenze in immunologia ha portato all’identificazione dei “checkpoint immunitari”, regolatori chiave del sistema immunitario che, quando stimolati, possono smorzare la risposta immunitaria. Tale meccanismo è utilizzato da diversi tumori, come il tumore renale, per sfuggire al riconoscimento del sistema immunitario. Partendo dal razionale che il loro blocco stimola l’immunità anti-tumorale, l’utilizzo di specifici farmaci inibitori diretti contro di essi (gli inibitori dei checkpoint immunitari, Immune Checkpoint Inhibitors), è in grado di:

– ripristinare la risposta immunitaria;

– favorire il riconoscimento;

-determinarequindi, indirettamente, la regressione del tumore.

Esempi di inibitori dei checkpoint immunitari sono quelli che bloccano CTLA-4PD-1 e PD-L1, la cui trattazione avverrà dettagliatamente nei paragrafi successivi.

SCELTA DEL TRATTAMENTO, DURATA ED EFFETTI COLLATERALI

La scelta del trattamento deve tener conto di:

– istologia della neoplasia (istotipo a cellule chiare vs. non a cellule chiare);

– stratificazione a seconda delle caratteristiche prognostiche (due sistemi: sistema di Motzer o di Heng).

Il trattamento deve essere proseguito finché si osserva progressione di malattia, beneficio clinico, o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile che non è possibile gestire con la somministrazione di farmaci concomitanti o con aggiustamenti della dose.

Tali farmaci possono determinare la comparsa di effetti collaterali, variabili da paziente a paziente, in ampia parte non sovrapponibili a quelli dei farmaci a bersaglio molecolare, che possono necessitare di trattamento medico, secondo diversi gradi di gravità, che devono essere tempestivamente segnalati e trattati dall’oncologo di riferimento. E’ altresì opportuno ricordare che non tutti i pazienti sperimenteranno tutti gli effetti collaterali descritti nel profilo farmacologico.